La tolleranza ad un farmaco è la diminuzione dell’effetto dello stesso nel tempo, che richiede dosi più elevate per ottenere lo stesso effetto analgesico.
La tolleranza crociata è un fenomeno per cui lo sviluppo di tolleranza un farmaco comporta anche una tolleranza ridotta a un altro farmaco simile, anche se il secondo farmaco non è stato mai utilizzato prima.
Questo è particolarmente rilevante nel contesto degli oppiacei: se un paziente ha sviluppato tolleranza a un oppiaceo, come la morfina, potrebbe avere una tolleranza parziale o completa anche a un altro oppiaceo, come l’ossicodone, pur non avendolo mai usato prima.
Desensibilizzazione dei recettori degli oppiacei
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Gli oppiacei esercitano i loro effetti analgesici principalmente attraverso l’attivazione dei recettori μ (mu), ma anche dei recettori δ (delta) e κ (kappa) presenti nel sistema nervoso centrale e periferico. Quando un oppiaceo si lega a questi recettori, inizia una serie di eventi intracellulari che portano all’inibizione della trasmissione del segnale del dolore. I principali meccanismi coinvolti sono:
- Fosforilazione dei recettori: quando un oppiaceo si lega a un recettore μ, il recettore stesso può essere fosforilato da specifiche chinasi (ad esempio, GRK – G protein-coupled receptor kinase). La fosforilazione modifica la conformazione del recettore, riducendo la sua affinità per l’oppioide e la sua capacità di attivare le proteine G interne.
- Internalizzazione dei recettori: i recettori fosforilati possono essere rimossi dalla superficie cellulare tramite endocitosi. Una volta internalizzati, i recettori possono essere de-fosforilati e riciclati sulla superficie cellulare o degradati nei lisosomi.
- Alterazioni della segnalazione Intracellulare: l’attivazione cronica dei recettori degli oppiacei può portare a cambiamenti nei pathway di segnalazione intracellulare, come la downregulation delle proteine G o la modulazione delle vie di segnalazione delle MAPK (mitogen-activated protein kinase). Questi cambiamenti possono ridurre l’efficacia della trasduzione del segnale del dolore.
- Upregolazione delle vie di segnalazione alternative: Il corpo può compensare l’attività ridotta dei recettori μ upregolando altre vie di segnalazione del dolore, rendendo l’oppioide meno efficace.
La desensibilizzazione dei recettori degli oppiacei è un processo adattativo che si verifica con l’uso continuativo di questa classe di farmaci: quando i recettori sopra citati sono continuamente stimolati da un oppiaceo, diventano meno sensibili e meno numerosi sulla superficie delle cellule nervose. Questo comporta la necessità di dosi sempre maggiori per ottenere lo stesso effetto analgesico, un processo noto come tolleranza.
Implicazioni
La tolleranza è la causa che porta alla necessità di rotazione dei farmaci (la rotazione è il passaggio da un oppioide a un altro per migliorare il controllo del dolore e/o ridurre gli effetti collaterali quando la titolazione della dose non è più efficace o fattibile a causa di effetti collaterali intollerabili). La tolleranza crociata influenza la dose necessaria del nuovo farmaco.
Ad esempio, se un paziente ha sviluppato tolleranza alla morfina e si decide di passare all’idromorfone, si potrebbe calcolare la dose equivalente di idromorfone basandosi sulla tabella di conversione. Tuttavia, a causa della tolleranza crociata, la dose di idromorfone effettiva verrà ridotta del 25-50% rispetto alla dose teorica calcolata per prevenire il sovradosaggio.
Oppure, supponiamo che un paziente stia assumendo 100 mg di morfina al giorno. La tabella di conversione indica che 100 mg di morfina sono equivalenti a 20 mg di idromorfone. Considerando la tolleranza incrociata, la dose di idromorfone potrebbe essere ridotta del 50%, quindi si inizierebbe con 10 mg di idromorfone al giorno e si aggiusterebbe il dosaggio basandosi sulla risposta clinica del paziente.
Invece, se un paziente è stato trattato con morfina per un lungo periodo, i recettori μ nel suo sistema nervoso centrale potrebbero essere desensibilizzati. Quando si passa a un altro oppiaceo come l’idromorfone, che utilizza gli stessi recettori μ, la dose di idromorfone calcolata sulla base dell’equivalenza analgesica della morfina potrebbe essere meno efficace del previsto e, pertanto, deve essere attentamente monitorata e aggiustata per ottenere il giusto grado di controllo del dolore.
Sintesi
La tolleranza incrociata è un aspetto cruciale da considerare nella gestione del dolore con oppiacei. La conoscenza di questo fenomeno aiuta l’anestesiologo a effettuare conversioni sicure ed efficaci tra diversi oppiacei, ottimizzando il trattamento del dolore e minimizzando i rischi per i pazienti.